La prima via che s'incontrerà appena dopo il Museo Archeologico, proseguendo, è St.John's Street. Girando a destra ci si troverà nell'omonima piazza, dove si apre l'ingresso principale della co-cattedrale di San Giovanni, capolavoro di Girolamo Cassar. Subito dopo il trasferimento nella nuova capitale (18 marzo 1571), i cavalieri decisero di erigere la loro chiesa conventuale da dedicare al patrono dell'Ordine, San Giovanni Battista. Venne costruita tra il 1573 e il 1577 a spese del gran maestro Jean I'Evaque e consacrata il 20 febbraio 1578 dall'arcivescovo di Monreale Ludovico de Torres. Nel 1816 venne elevata alla dignità di co-cattedrale (riconoscendole uno status identico a quello della cattedrale metropolitana di Mdina) da Pio VII. Alla struttura originaria si aggiunsero in seguito l'Oratorio della decollazione (1603), la Sacrestia (1604), la Tesoreria e la Casa del gran priore (1667). Prima di procedere all'erezione della chiesa conventuale, Cassar costruì come prototipo la chiesa di San Marco a Rabat, oggi conosciuta come chiesa di Sant'Agostino, perché in mano ai frati agostiniani.
La pianta della chiesa è estremamente semplice: una navata centrale fiancheggiata da cappelle laterali dedicate alle diverse Lingue dell'Ordine con contrafforti a rinforzo della volta principale, caratterizzata da una disposizione a botte di stile rinascimentale. Mattia Preti, giunto a Malta nel 1661 per decorare la chiesa, suggerì parecchie innovazioni per migliorare l'illuminazione dell'interno, fra cui l'allargamento delle finestre della navata e della finestra che sovrasta il portale d'entrata. Fece allargare ad arco l'originale stretto passaggio che collegava le cappelle laterali, talché oggi due ampi passaggi con funzione di corridoio corrono paralleli alla navata centrale.